Nature拳头综述（IF=44）| 最详细的概括DNA感应机制（cGAS–STING途径）及在临床上的应用

RNA感应和DNA感应受体对外源核酸的亚细胞区室进行感知，并在识别后触发用于宿主防御的免疫信号传导途径。在过去十年中，对核酸识别如何与免疫基因表达相结合的理解已经取得了很大进展，特别是对于DNA感应受体环GMP-AMP合酶（cGAS）及其干扰素基因的下游信号效应刺激物（STING），以及该途径的分子组分和调节。此外，自身DNA参与cGAS的能力已经成为促进炎症发展。这种详细的机理和生物学理解为药物激动剂和拮抗剂在慢性炎症和癌症的治疗中的开发和临床应用铺平了道路。2019年7月31日，马萨诸塞大学医学院Katherine A. Fitzgerald团队在Nature Reviews Genetics（IF=44） 在线发表题为“DNA sensing by the cGAS–STING pathway in health and disease”的综述文章，研究人员通过cGAS-STING途径关注当前对DNA感知的理解，描述了如何激活细胞质cGAS受体，如何协调下游信号传导，以及详细说明控制这一途径的过多调节机制。此外，该综述描述了将cGAS-STING途径与广泛的无菌炎症状况的发展联系起来，并详述了其在癌症中的新兴作用。最后，该综述重点介绍了如何利用这一途径的知识来治疗炎症性疾病和增强癌症免疫治疗。防止感染依赖于模式识别受体，其识别微生物产物并触发协调抗微生物防御和激活适应性免疫的信号传导途径。在过去的二十年中，通过识别其核酸来感知微生物病原体的能力已经成为哺乳动物细胞中先天免疫的关键特征。异常（5’三磷酸化或5’二磷酸化）单链和双链RNA或DNA，RNA-DNA杂合体和环状二核苷酸都被认为是外来核酸。几十年来人们已经认识到核酸的强烈免疫刺激能力，导致鉴定了识别这些核酸分子的受体和途径。DNA-感应受体对于DNA识别，已经在哺乳动物细胞中描述了三种主要受体，它们共同解释了我们目前对DNA驱动的免疫反应的大部分理解 –  Toll样受体9（TLR9），黑素瘤2（AIM2）和环状GMP-AMP合酶（cGAS）。TLR9在内体膜上表达，在那里它对细胞外DNA进行识别，特别是通过吞噬溶酶体系统进入细胞的CpG低甲基化DNA 。TLR9在保护免受病毒和其他病原体侵害方面的重要性已得到明确确立。进入细胞质区室的双链DNA（dsDNA）触发AIM2炎性体的形成，这是一种半胱氨酸蛋白酶1活化复合物，可控制促炎细胞因子IL-1β和IL-18的蛋白水解成熟，以及激活成孔蛋白gasdermin D，这是细胞焦亡的执行者。AIM2对于保护DNA病毒和一些细胞溶质细菌病原体至关重要。cGAS–STING DNA感应途径然而，细胞溶质DNA积累后最显著的输出是诱导广泛的转录程序，包括编码I型干扰素的基因，以及广泛的干扰素刺激基因（ISG）; cGAS是DNA结合蛋白，代表该反应的引发剂，其由干扰素基因的下游衔接子分子刺激物（STING）介导。自2013年发现以来，研究人员对cGAS的理解在其在宿主防御，自身免疫性疾病和癌症生物学中的作用方面迅速发展。在本综述中，研究人员通过cGAS-STING途径关注当前对DNA传感的理解，描述了如何激活细胞质cGAS受体，如何协调下游信号传导，以及详细说明控制这一途径的过多调节机制。此外，该综述描述了将cGAS-STING途径与广泛的无菌炎症状况的发展联系起来，并详述了其在癌症中的新兴作用。最后，该综述重点介绍了如何利用这一途径的知识来治疗炎症性疾病和增强癌症免疫治疗。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41576-019-0151-1
（责任编辑：tqh）