Nat Commun：溶瘤病毒表达的I型干扰素会促进CAR-T细胞凋亡

经基因改造后表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞在治疗血液恶性肿瘤方面取得了显著的成功。然而，在实体瘤的恶劣微环境中，多种免疫抑制机制限制了它们的渗透，并导致它们出现功能障碍。CAR-T细胞无法充分迁移到肿瘤中反映了一个不利的缺乏CXCL9、CXCL10和CXCL11的趋化因子梯度，其中CXCL9、CXCL10和CXCL11是表达CXCR32的活化T细胞的配体。CAR-T细胞在肿瘤微环境（TME）中的持续存在和功能未达最佳标准进一步源于（1）它们暴露于抑制性可溶性介质，如TGFβ、IL10和腺苷；（2）它们与诸如调节性T细胞、骨髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞之类的免疫抑制性细胞群体之间的相互作用；（3）它们结合促进T细胞功能衰竭和/或凋亡的抑制性配体。溶瘤病毒（oncolytic virus， OV）是自然选择的或经过基因改造的病毒，优先在癌细胞中复制，但它们在正常健康细胞中的复制受到限制。溶瘤病毒启动靶向感染和肿瘤床裂解，同时在肿瘤环境中表达治疗性外源基因，如细胞因子、肿瘤抗原、免疫检查点抑制剂或T细胞衔接剂（T cell engager），以增强抗肿瘤免疫力。它们的核酸直接激活Toll样受体（TLR）和先天免疫反应途径，以启动促炎级联反应，从而刺激包括CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL5在内的趋化因子和细胞因子的产生，并改变抑制性免疫细胞和活化免疫细胞之间的平衡。通过这种方式，多种溶瘤病毒在临床前和临床试验中已被证明在给送它们后的不同时间点，可促进T细胞浸润、PD-L1上调，并让免疫学上冷的肿瘤变成热肿瘤。这些属性促使了在异种移植模型中评估溶瘤腺病毒与人CAR-T细胞的组合使用。
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