Mol Cell | 上海交通大学蒋玉辉团队揭示BH4生物合成途径在肿瘤发展中的重要作用

GTPCH、PTPs和SR分别负责四氢生物蝶呤(BH4)的合成，BH4是已知的一氧化氮合酶(NOS)的辅助因子。BH4-生物合成过程在肿瘤发生中的意义有待进一步研究。2019年10月15号，上海交通大学附属上海市第一人民医院蒋玉辉团队在Molecular Cell上在线发表了题为PTPS Facilitates Compartmentalized LTBP1 S-Nitrosylation and Promotes Tumor Growth under Hypoxia的研究论文。该研究发现阐明了BH4-生物合成途径调控LTBP-1-TGF-β信号的分子机制，并强调了PTPs对肿瘤生长的特殊要求。      BH4是芳香族氨基酸羟化酶和一氧化氮合酶(NOS)的重要辅助因子，其生物合成由GTPCH、PTPs和SR三种酶组成。这些酶中任何一种的功能丧失都会导致BH4的缺失。除了新的生物合成外，BH4还可以通过蝶呤挽救途径得到补充，其中SR或替代酶AR(醛糖还原酶；AKR1B1)和CR(羰基还原酶；CBR 1)利用6-吡喃四氢蝶呤生产7，8-二氢生物蝶呤，该酶最终被DHFR(二氢叶酸还原酶)转化为BH4。两种酶，即PCD和二氢蝶啶还原酶(DHPR)，被认为是BH4-氧化相关物质在芳香氨基酸羟化过程中的再生产物。BH4浓度降低与高苯丙氨酸血症和血管功能障碍等临床症状有关。最近，据报道，BH4的合成与自身免疫和癌症相关的T细胞增殖密切相关。在哺乳动物中，NOS包括三种同工酶(nNOS、iNOS和ENOS)，在多种辅基和辅助因子的协同作用下，能催化L-瓜氨酸和NO的生成。在利用BH4作为提供所需质子的辅助因子等方面，所有NOS异种形式都有类似的反应机制。除了作为神经递质所发挥的众所周知的作用外，NO还参与了作为蛋白质S-硝基化燃料的细胞信号调节，即在半胱氨酸(Cys)resi的还原硫醇中添加一种硫基自由基连接的NO或非衍生亚硝基物种。基本上，蛋白质S-亚硝基化影响蛋白质状态的多个方面，包括蛋白质稳定性、活性和蛋白质-蛋白质相互作用，跨越不同的生理过程。在此，研究人员发现在早期结直肠癌中高度表达的PTPs在缺氧条件下被AMPK在THR 58上磷酸化，这种磷酸化促进PTPs与LTBP 1的结合，进而通过PTPs/iNOS/LTBP 1复合物内的近端偶联BH 4的产生驱动iNOS介导的LTBP 1-硝基化。而LTBP 1 S-亚硝基化则导致蛋白酶体依赖性LTBP 1蛋白降解，表明PTPs pT 58与LTBP 1稳定性成反比关系。在生理上，PTPs对LTBP 1的抑制作用导致转化生长因子β(TGF-β)分泌受损，从而维持肿瘤细胞在缺氧条件下的生长。该研究发现阐明了BH4-生物合成途径调控LTBP-1-TGF-β信号的分子机制，并强调了PTPs对肿瘤生长的特殊要求。原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30723-3
（责任编辑：tqh）