Cell | TAZ调控侧向抑制中的细胞命运决定

在一些发育过程中，通常一些最初同样的细胞，当一个细胞开始分化变得不同，它会对周围细胞产生抑制信号，阻止它们向相同方向分化。这种机制成为侧向抑制（lateral inhibition）。利用这种机制，相邻细胞间的区别得以放大从而最终表现为细胞命运的不同。迄今为止，已知的介导侧向抑制的信号是Notch-Delta通路。成神经细胞中细胞膜上Delta蛋白增多，抑制周围细胞分化为神经元，而周围细胞Notch增多，最终分化为胶质细胞。除了Notch-Delta信号外，其他通路是否也介导侧向抑制仍不清楚。体外培养中，细胞接触通过Hippo通路调控YAP/TAZ的活性和细胞核定位，这是细胞生长接触抑制的机制之一【1】。小鼠早期胚胎发育中，植入前的内部细胞接触增多和相互挤压通过LATS调控YAP/TAZ出核，而外层细胞中YAP/TAZ细胞核定位增多，这种YAP/TAZ活性的差异促进了滋养外胚层和内细胞团的分化【2】。细胞基质的硬度也可以通过机械力直接调控YAP/TAZ活性和细胞核定位控制间充质细胞成脂和成骨不同的分化方向【3】。尽管这些机制都提供了YAP/TAZ信号参与侧向抑制过程的可能，YAP/TAZ信号是否可以直接在侧向抑制中起作用，尚需要更直接的证据。近期，Cell杂志在线发表了来自奥地利科技学院（Institute of Science and Technology Austria，IST Austria）的Carl-Philipp Heisenberg教授以及第一作者Peng Xia的题为Lateral inhibition in cell specification mediated by mechanical signals modulating TAZ activity的论文。该文章利用斑马鱼卵子发育过程，提出了侧向抑制的一个新的机制，即机械力可以调控TAZ活性来控制侧向抑制过程中细胞命运的特化过程。在斑马鱼卵泡中，卵子周围的卵膜中卵巢颗粒细胞中其中一个细胞生长迅速，变得比其他细胞更大，这个细胞是微管小孔前体细胞（micropyle precursor cell, MPC）。在MPC分化过程中，侧向抑制使得MPC样在颗粒细胞中变得与众不同。然而抑制Notch-Delta通路并没有影响MPC分化。发育过程中，相比周围细胞， TAZ信号在MCP中激活。MPC细胞生长迅速，并且挤压抑制周围细胞。机械力是否在MPC分化过程中起作用呢？研究者测试了发育中组织的机械力，发现MPC确实挤压周围细胞。通过紫外激光将MPC切除，当切除MPC后，TAZ蛋白在周围细胞中被重新激活。随后细胞开始变得相互竞争，其中一个细胞逐渐变大，重新迅速生长并且开始挤压周围细胞，而成为新的MPC。TAZ在MPC与周围细胞中核定位作者研究了MPC分化过程TAZ放大与周围细胞区别的机制。MPC中的TAZ蛋白不仅驱动细胞生长，并且会诱导MPC周围细胞基质聚集，通过Integrin来促进MPC细胞中TAZ的活性。这种正反馈机制最终导致了MPC中的TAZ过度活化和MPC迅速生长。在TAZ缺失的斑马鱼中，MPC发育异常。本文提出了机械力调控TAZ从而控制侧向抑制的新机制。TAZ活性升高赋予MPC迅速生长的能力，MPC迅速生长通过机械力挤压抑制周围细胞TAZ活性，细胞质基质和周围细胞继而促进了MPC中TAZ的细胞核定位，并最终导致MPC与周围细胞命运差异。本文链接https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30052-2参考文献1.  Zhao, B., X. Wei, W. Li, R. S. Udan, Q. Yang, J. Kim, et al. 2007. Inactivation of YAP oncoprotein by the Hippo pathway is involved in cell contact inhibition and tissue growth control. Genes & development 21: 2747-2761.2.  Nishioka, N., K. Inoue, K. Adachi, H. Kiyonari, M. Ota, A. Ralston, et al. 2009. The Hippo signaling pathway components Lats and Yap pattern Tead4 activity to distinguish mouse trophectoderm from inner cell mass. Developmental cell 16: 398-410.3.  Dupont, S., L. Morsut, M. Aragona, E. Enzo, S. Giulitti, M. Cordenonsi, et al. 2011. Role of YAP/TAZ in mechanotransduction. Nature 474: 179-183.
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