Cell Reports | 高度可变剪切基因与神经轴突发育调控

RNA分子在转录后的调控是个相当复杂的过程。大量的内含子被剪切，5’端加帽，3’端加尾，其中外含子的剪切存在大量的可变剪切，但其调控机制一直不太清楚。近年来随着二代测序技术NGS的发展，积累了越来越多的RNA序列数据，发现越来越多新的3’端polyA位点，大量的基因存在两个，三个甚至更多的3’端polyA位点，并且最远端的亚型（长3’UTR）通常仅在神经系统中大量表达。这些长3’UTR亚型的具体功能与短的亚型是否存在差异，以及它们在神经系统中的表达调控机制都是十分有趣的问题。近日，美国内华达大学雷诺分校的Pedro Miura 课题组（第一作者为张治萍博士）在Cell Reports杂志发表了题为Elav-mediated exon skipping and alternative polyadenylation of the Dscam1 gene are required for axon outgrowth的研究论文，以果蝇中Dscam1这一高度可变剪切的基因为例（有长短两个3’UTR亚型），揭示了其长3’UTR亚型在神经轴突发育中至关重要的作用。 研究人员通过短发卡RNA（shRNA）干扰的方式成功在果蝇神经系统中下调了长3’UTR亚型的表达，发现导致果蝇成年后运动能力严重缺陷，死亡加速的表型，取成蝇脑通过免疫染色发现存在严重的轴突发育缺陷，但检测该基因表达蛋白总量却并没有显著变化。通过第三代纳米孔长片段测序（本文中约2600bp，远远超过以往150bp的长度限制，因而能直接体现长距离序列之间的相关性）的方法，发现其长3’UTR亚型在上游外显子的选择上与短3’UTR亚型相比存在明显差异，尤其是在成年果蝇中，所有的长3’UTR亚型都选择跳过第19个外显子，并且其生成受到神经元中特异性高表达的RNA结合蛋白Elav的调控。 这一发现提示我们，转录后调控的不同事件可能存在协调，其机理可能是由于受到同一组织特异性RNA结合蛋白的调控而存在同步性，也可能是由于长距离RNA序列之间由于RNA二级结构的原因存在互相作用。随着第三代测序技术的飞速发展，相信将揭示出越来越多这样不同转录后调控事件间的协调作用，这一现象及其背后的调控机制也会很快得到研究与重视。原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30722-3
（责任编辑：tqh）