嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是癌症治疗的新支柱，但是，因存在毒副作用，它的应用受到限制。这些毒副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。虽然IL-6R拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）被批准用于治疗CRS，但是目前尚没有批准的治疗与靶向CD19 的CAR-T细胞（CART19）疗法相关的神经毒性的方法。近期的数据表明单核细胞和巨噬细胞促进CAR-T细胞治疗后的CRS和神经毒性产生。
在一项新的研究中，美国梅奥诊所的研究人员研究了将中和GM-CSF（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）作为一种控制CART19细胞相关毒副作用的潜在策略。他们证实利用lenzilumab中和GM-CSF并不会在体外和体内抑制CART19细胞功能。相关研究结果发表在2019年2月14日的Blood期刊上，论文标题为“GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts”。
图片来自Blood, doi:10.1182/blood-2018-10-881722。
再者，在利用lenzilumab中和GM-CSF后，在患者来源的异种移植物中，CART19细胞增殖得到增强，并且对白血病的持久控制得到较好保持。在出现CRS和神经炎症的急性淋巴性白血病异种移植模型中，GM-CSF中和导致髓样细胞和T细胞在中枢神经系统中的浸润减少、神经炎症显著下降并阻止CRS产生。
最后，这些研究人员在CAR-T细胞制造期间通过CRISPR/Cas9破坏GM-CSF，构建出缺乏GM-CSF的CART19细胞。与正常的CART19细胞相比，这些缺乏GM-CSF的CAR-T细胞维持正常功能并且在体内具有增强的抗肿瘤活性，以及提供了总体存活率。
综上所述，这项研究阐明了一种通过中和GM-CSF消除神经炎症和CRS的新方法，这可能潜在地增强CAR-T细胞功能。他们计划联合使用lenzilumab和CART19细胞疗法开展II期临床研究。
参考资料：
Rosalie M. Sterner et al. GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts. Blood, 14 February 2019, 133(7):697-709, doi:10.1182/blood-2018-10-881722.
（责任编辑：sgx）
