癌症研究人员在开发治疗癌症的特定基因突变的靶向治疗方面取得了巨大进展。然而，许多最常见的致癌基因在整个身体中都是细胞功能的核心，它们本质上是“不可救药的”。现在，研究人员找到了一种方法，通过瞄准细胞外的蛋白质，来攻击最常见的肺癌、结直肠癌和胰腺癌。
他们的研究发表在了 2018 年 1 月 23 日的《eLife》杂志上，揭示了 RAS 基因的致癌突变，这是一个在所有动物细胞类型中发现的基因家族，在癌细胞表面的蛋白质群落中产生了明显的变化。研究人员表明，从外部攻击这些细胞——通过用抗体来瞄准改变的蛋白质——可能是一种可行的治疗方法，以治疗以前无法治疗的癌症目标。
RAS 是一种主要的通讯中枢，它将来自细胞外的信息传递到细胞内多达 12 种不同的信号通路，包括 MAPK 和 PI3K 通路，它们共同诱导细胞的变化。在所有人类恶性肿瘤中，近三分之一是由三种 RAS 异构体之一 (KRAS、NRAS 和 HRAS) 被突变激活的，这使得 RAS 成为癌症研究的一个重要焦点。
“虽然有强烈的努力目标信号通路在细胞内, 很少理解如何 RAS 信号可以调节组蛋白细胞表面表达,”资深作者詹姆斯·威尔斯说。“在这个领域的更多研究将帮助我们了解 RAS 信号的突变是如何驱动恶性肿瘤的，并可能指向新的靶向抗体和基于细胞疗法的治疗方法。”
威尔斯，开始研究 RAS 信号对细胞表面蛋白质的影响。利用一种叫做质谱的分析技术，他的研究小组研究了一种叫做 MCF10A 的特殊细胞系，并发现了一种表面蛋白的特征，当细胞通过 KRAS G12V 的 KRAS 突变，并由 MAPK 通路信号驱动时，它会发生变化。
接下来，研究小组生成了一个抗体工具包，针对其中 7 种由 ras 诱导的蛋白质。将这些抗体应用到它们的目标中，发现有 5 种蛋白质广泛分布在细胞系中，这是 KRAS 突变。利用 CRISPR-Cas9 技术暂时关闭特定基因以研究其功能的一项平行研究发现，参与整合蛋白和 Wnt 信号的信号蛋白对 ras 转化细胞至关重要。
最引人注目的是，研究人员发现，其中一种蛋白质 CDCP1 在这两项研究中都是共同的目标。CDCP1 以前被认为是肿瘤细胞生长、转移和肿瘤进展的驱动因素。研究小组随后发现，针对 CDCP1 的抗体可用于在实验室中为 RAS – 突变型癌细胞提供细胞毒性或免疫治疗的化合物，在胰腺癌的异种移植模型中进行信号传递。
“虽然我们的研究结果提供了大量有趣的蛋白质，但我们还是决定把重点放在 CDCP1 上，”第一作者 Alexander Martinko 说。“我们的抗体似乎并没有抑制 CDCP1，但我们的动机是它在许多拉丝驱动的细胞系中被过度表达。”这表明它可能是一个有吸引力的靶标，用于抗体药物结合治疗。
韦尔斯说:“总的来说，我们提出了一种新的技术途径，用于发现和应用由致癌信号通路调控的表面蛋白抗体。”“最终，我们希望这条管道能够被用来攻击来自外部的不受打击的目标，包括 RAS。”
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