科学家发现肺动脉高压致病新基因

日前，北京协和医院心内科教授荆志成团队发现罕见病特发性肺动脉高压（IPAH）的全新疾病基因前列腺素合成酶（PTGIS），该基因的罕见变异可解释 6.1% 的 IPAH 患者病因。研究同时发现，携带 PTGIS 罕见变异的患者对前列环素类药物治疗更为敏感，或可为临床精准用药提供指导。相关研究成果在线发表于《美国医学会杂志 · 心脏病学》。IPAH 是一种罕见恶性心血管疾病，病理机制不清，患者预后极差。BMPR2 是已知最主要的 IPAH 致病基因，但仅能解释 14.5% 的中国 IPAH 患者遗传病因，还有大量疾病相关基因未被揭示。基于此，荆志成带领团队开展临床和基础研究。去年，该团队完成首次中国人大样本 IPAH 临床队列全基因组遗传研究，发现全新 IPAH 致病基因 BMP9，引起国际学术界高度关注。《欧洲心脏杂志》曾此进行了长篇报道，介绍了该团队在心血管疾病的遗传学、队列研究以及新药研发方面取得的成就。研究团队首先对 42 个不携带 BMPR2 突变的 IPAH 患者进行全基因组测序，发现 PTGIS 基因罕见变异在 IPAH 患者中显著聚集。随后，扩大样本的验证表明，PTGIS 基因罕见变异在 IPAH 患者中发生频率为 6.1%，显著高于健康对照人群 0.8% 的发生频率，使 IPAH 发病风险上升 7.8 倍。IPAH 患者中共发现 3 种 PTGIS 基因罕见变异：一个剪接位点变异（c.521+1G>A）和两个错义变异（p.R252Q 和 p.A447T）。功能研究表明这 3 种变异均导致 PTGIS 蛋白功能缺失：剪接位点变异导致错误 mRNA 剪接；两个错义变异均显著降低 PTGIS 蛋白合成前列腺素（PGI2）能力，也降低了 PTGIS 蛋白保护血管内皮细胞的功能，使血管内皮细胞更易凋亡和受损。更让人兴奋的发现是，PTGIS 罕见变异与 IPAH 患者肺血管反应性具有很强相关性。线性回归模型研究表明，与不携带 PTGIS 罕见变异患者相比，携带罕见变异患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明显，心功能指数升高更明显。这意味着携带 PTGIS 罕见变异的患者对前列环素类药物的肺血管反应更敏感，很可能更适合进行前列环素类药物治疗，说明 PTGIS 罕见变异具有重要的指导临床治疗价值。荆志成表示，PTGIS 基因罕见变异的发现是一个重大突破，不仅解释了额外 6.1%IPAH 患者的病因，亦可为临床精准用药提供指导。（李羽壮）相关论文信息：https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.0479
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