新冠病毒vs人体免疫，谁将取得最终的胜利？

本文首发于公众号“临床前线”，扫描下方二维码，即可关注。自新型冠状病毒感染的肺炎疫情（COVID-19）暴发以来，迄今全球约有2.3亿人感染，近500万人丧命于此。随着新冠疫苗的广泛使用，使得人体免疫力增强，而新冠病毒也夜以继日通过基因突变产生多种变体。在2021年7月至9月，我国南京、厦门、哈尔滨等“来势汹汹”的疫情就是新冠病毒的德尔塔变体，虽然此疫情最终被有效控制，但各地持续散发的病例如乌云压顶般持续盘绕在人们的心中。图1 新冠病毒变体模式图（图源网络）由于新冠病毒的新变种导致新冠肺炎病例激增，大家也想知道，在新冠病毒变体和人体免疫系统这场持久战中，谁将会最终取得胜利？新冠病毒是否最终会出现一组突变，使其能够完全逃避人体的免疫反应？ 这场疫情的终点究竟在何时？人体免疫系统如何对抗新冠病毒与对抗众多病毒一样，人体的免疫系统可以通过激活细胞免疫和体液免疫来发挥抗病毒作用。当新冠病毒通过呼吸道进入机体后，会感染肺上皮细胞并大量复制，导致肺炎等疾病特征。而一部分病毒会被人体的巨噬细胞分解消化为抗原，呈递给T辅助细胞，后续激活B细胞，产生特异性抗体。CD8+T细胞还会吞掉被病毒感染的细胞来防御病毒[1]。人体的免疫系统在应对新冠病毒感染时不断产生新的高效中和抗体，主要是因为抗体多样性，通过三个主要机制发生的：V-D-J 重组、连接多样化和体细胞超突变。图2 抗体V-D-J重排机制（图源网络）重链可变区基因是由V、D、J三种基因片段经重排后所形成，V、D、J基因片段经重组连接在一起，组成2个外显子，一个外显子编码信号序列的大部分，另一个外显子编码信号序列的其余部分和重链可变区。在Ig重链基因重排后，轻链的可变区基因片段随之发生重排，V与J基因片段并列在一起。κ轻链基因先发生重排，如果κ基因重排无效，随即发生λ基因的重排。一旦V（D）J重组和连接多样化完成，重链和轻链基因序列以正确的顺序排列以产生功能性抗体多肽。然而，基因重组会引起体细胞突变。新冠病毒变体逃避人体免疫反应的机制众多研究认为：新冠病毒通过基因突变产生变体，从而降低人体产生的中和抗体反应，或者消减受病毒感染细胞的T细胞反应。在今年Science上发表的研究表明，新冠病毒的突变主要集中在刺突蛋白的受体结合位点（RBS）上，从而降低中和抗体的作用[2]。研究者主要关注当前流行的英国B.1.1.7变体、南非B.1.351变体、巴西P.1变体和印度B.1.617变体的刺突蛋白的突变。其中K417N，E484K和N501Y突变都是在新冠病毒的RBS上发现的，这也是病毒与宿主细胞的结合位点。当受体结合位点区存在这些突变时，抗体就不能有效结合和中和此新冠病毒。这也为设计新一代的疫苗提供新思路，即考虑设计结合非受体结合位点区突变的其他致病位点。图3  DOI: 10.1126/science.abh1139另一项更近发表在Cell子刊上的研究发现，新冠病毒的新变体能够降低激活T细胞免疫反应的能力[3]。图4  doi:  10.1016/j.chom.2021.06.006研究人员首先发现了在东亚和东南亚地区的人群中尤为常见的白细胞抗原HLA-A24，在新冠病毒激活的免疫反应中具有重要的协同作用，用HLA-A24 呈递的潜在表位的关键多肽（NF9）刺激新冠肺炎恢复期供体中获取外周血单核细胞，发现会激活具有HLA-A24表位样本的CD8+ T 细胞并产生大量细胞因子；其次通过生物信息学分析发现L452R和Y453F突变降低了NF9对HLA-A24的结合亲和力，且此突变增强了对宿主进入受体ACE2的亲和力。值得注意的是，L452R突变增加了刺突蛋白稳定性、病毒感染性、病毒融合性，从而促进了病毒复制。人体免疫系统最终将赢得与新冠病毒的斗争2021年9月20日发表在Nature上的High genetic barrier to SARS-CoV-2 polyclonal neutralizing antibody escape 研究或许能回答，在人体免疫系统和新冠病毒的斗争中，谁将最终取得胜利[4]？图5  DOI：10.1038/s41586-021-04005-0研究人员通过对比数十种目前流行的包括在德尔塔中发现的突变和其他相关变体，以及在实验室选择的突变，创造了一种“多突变体”病毒：一种人造冠状病毒，带有刺突蛋白，同时具有20种最严重的突变。多突变体近乎完全的抵抗感染了新冠病毒或接种了新冠疫苗的个体所产生的抗体，这似乎说明了病毒有可能进化并逃避人体的大部分新冠抗体。但是，新冠病毒通过不断的基因突变产生这20种严重突变，具有非常严重的遗传障碍，即使可以达到这20种突变，与之相随的人体免疫系统仍然会进一步进化产生对抗抗体，并还可能通过mRNA疫苗加强抗体的中和反应。由此可见，人体免疫系统即使面对传染性极强的新冠病毒德尔塔变体，也会产生有效的抗体。在这场人与病毒的较量中，人体的免疫系统仍然值得信任。来源：临床前线作者：S.Yi参考文献[1] Alba G, Daniela W, Sydney I. R, et al. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell. 2020.[2] Yuan M , Huang D , Lee C , et al. Structural and functional ramifications of antigenic drift in recent SARS-CoV-2 variants[J]. bioRxiv : the preprint server for biology:2021.02.16.430500.[3] Motozono C , Toyoda M , J Zahradnik, et al. SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity. 2021.[4] High genetic barrier to SARS-CoV-2 polyclonal neutralizing antibody escape[J]. Nature.
（责任编辑：dawenwu）