举步维艰，TIGIT抑制剂能否成为下一个PD-1单抗？

随着PD-1/PD-L1，CLTA-4为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤领域获得显著的战绩后，找到下一个可用于临床治疗的免疫检查点成为了诸多医药和生物技术公司的研究热点，TIGIT更是这其中被认为最具有潜力的靶点之一。然而TIGIT抑制剂的研发之路并不顺利，今天带大家盘点一下TIGIT的前世今生。TIGIT是什么？TIGIT，即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），是一种T细胞和NK细胞共抑制性受体，其结构包括细胞外IgV结构域、I型跨膜蛋白区和包括经典免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的胞内结构域。其主要表达在活化的T细胞、NK细胞、Treg细胞、辅助性T细胞中。TIGIT的配体包括CD155、CD112和CD113。CD155又称PVR、Necl5、Tage4，与TIGIT有较高的亲和力，而CD112和CD113与TIGIT的亲和力较弱。同时CD155与CD112也是共刺激分子CD226和共抑制分子CD96的配体，CD226与TIGIT、CD96竞争结合肿瘤或APCs表面的CD155、CD112分别触发免疫刺激与免疫抑制反应。TIGIT的作用机制TIGIT主要通过以下几个方面抑制肿瘤的免疫反应。（1）TIGIT能间接抑制免疫细胞。通过与树突状细胞的CD155结合，触发级联反应减少促炎细胞因子IL-12的分泌，并增加抗炎细胞因子IL-10的释放，间接阻碍T细胞作用。此外TIGIT还能组织肿瘤细胞的初始死亡和释放肿瘤抗原以此间接抑制NK细胞效应。（2）TIGIT能直接对免疫细胞产生抑制作用。激动性抗TIGIT抗体通过减弱T细胞受体驱动的激活信号抑制T细胞增殖和功能。TIGIT抑制NK细胞脱颗粒、产生细胞因子和介导对CD155+肿瘤细胞的细胞毒性。（3）TIGIT能抑制CD226的活化。CD226是免疫细胞广泛表达的共刺激受体。CD226与LFA-1结合以促进细胞接触并触发TCR信号传导。该受体还促进CD4+ T细胞产生促炎细胞因子。CD226直接参与T细胞和NK细胞对肿瘤的识别。TIGIT与CD155结合的亲和力高于CD226，从而限制CD226介导的相关通路激活。TIGIT还可直接以顺式方式结合CD226，破坏其与CD155的结合能力。（4）TIGIT作用于Treg以增强免疫抑制。TIGIT+ Treg细胞上调了许多Treg基因标记标志物，包括Foxp3、Helios、neuropilin-1、CTLA-4、PD-1和LAG-3。TIGIT+ Treg细胞还抑制促炎细胞Th1和Th17。TIGIT+Treg细胞还可产生介导T细胞抑制的IL-10和纤维蛋白原样蛋白2。TIGIT曲折的经历TIGIT靶点于2009年被罗氏子公司基因泰克研发团队发现，自从PD-1药物在肿瘤领域取得卓越的成效后，同为免疫检查点的TIGIT才成为了众生物制药公司目光的焦点，此后逐渐引起研发的热潮。目前全球已有上百个包含TIGIT靶点的药物正在临床试验，肿瘤的TIGIT抑制剂进入临床试验的已有26个，已进入III期临床试验的则有4个，分别是罗氏的Tiragolumab、默沙东的Vibostolimab、Arcus和吉利德的Domvanalimab以及由神州百济的Ociperlimab，但TIGIT的研发经历绝对称不上顺利。数据来源于Insight数据库Tiragolumab一直是TIGIT靶点抑制剂研发的先驱者。2021年1月，美国FDA授Tiragolumab突破性疗法认定（BTD），成为了第一个获得BTD认证的抗TIGIT抗体。一项II期CITYSCAPE研究显示Tiragolumab联合PD-L1抑制剂Tecentriq（Atezolizumab）治疗PD-L1阳性、局部晚期不可切除性或转移性NSCLC患者较单用Tecentriq相比，可以提高客观应答率（OOR）和无进展生存期（PFS），这也成为了该药获得BTD的原因。当时对于罗氏以及其他生物制药公司来说，无疑是对于TIGIT研发的强心剂。有效性比较安全性比较随着Tiragolumab快步迈向III期临床试验，罗氏遭遇了未曾设想到的两次滑铁卢。2022年3月，罗氏宣布一项Tiragolumab联合Tecentriq治疗广泛期小细胞肺癌的SKYSCRAPER-02 III期临床试验失败，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）可能并无最终获益，这表明了较Tecentriq单药在治疗小细胞肺癌上可能并无显著优势。就在一个月后，罗氏的SKYSCRAPER-01 III期临床试验也宣告失败，这项试验是Tiragolumab联合Tecentriq治疗PD-L1 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，然而也未达到无进展生存期的共同主要终点。这两次失败为TIGIT抑制剂的研发蒙上了一层黑雾，然而这也并不代表TIGIT抑制剂的失败。国内有包括百济神州、复宏汉霖、康方生物、泽璟制药等多家企业在TIGIT赛道上竞争，目前百济神州研发的Ociperlimab取得了最快的进展，2020年10月继罗氏的Tiragolumab成为第二个进入临床III期试验的TIGIT抑制剂，通过Ociperlimab联合替雷利珠单抗用药治疗非小细胞肺癌。此外，Ociperlimab还针对小细胞肺癌、宫颈癌、食管鳞癌、肝细胞癌及肝内胆管癌进行II期临床试验。TIGIT抑制剂自受到关注后逐渐成为了全球生物医药公司的研发热点，然而几次临床试验的失败仿佛为大家泼了一盆冷水。但药物研发的摸索过程中本就充满了挫折，TIGIT抑制剂仍可能是充满希望的下一代PD-1抑制剂。期待不久的将来，全新的TIGIT抑制剂会逐渐问世。参考文献：Nicholas A. Manieri and Eugene Y. Chiang and Jane L. Grogan. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle[J]. Trends in Immunology, 2016, 38(1) : 20-28.声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
（责任编辑：dawenwu）