为临床治疗提供新手段 抑癌蛋白失活突变或促肿瘤发生

科技日报讯 （记者吴长锋）记者从中国科学技术大学获悉，该校生命学院张华凤课题组、高平课题组联合军事医学科学院段小涛课题组的研究发现驱动了肿瘤发生的表观遗传调控新机制，研究成果日前在线发表于《自然 · 代谢》期刊上。癌基因 cMyc 是一个重要的转录因子，调控约 15% 的人类基因表达，在肿瘤细胞的增殖、凋亡以及代谢重编程等方面发挥重要作用。然而，目前尚不清楚，cMyc 是否通过转录以外的机制，来广泛地调控基因的表达以及肿瘤的发生发展。研究发现，cMyc 能够促使琥珀酸脱氢复合酶（SDH complex）中的重要亚基 SDHA 乙酰化以及 SDH 复合酶失活，导致底物琥珀酸（succinate）的积累，进而上调组蛋白 H3K4 的三甲基化（H3K4Me3）水平以及基因的表达。机制方面，发现 cMyc 通过泛素连接酶 SKP2 促进线粒体中 SIRT3 的蛋白降解，从而导致 SDHA 的乙酰化上升。通过质谱进一步鉴定出 SDHA 受调控的乙酰化位点 K335，小鼠实验显示 SDHA 的 K335 位点乙酰化在 cMyc 诱导肿瘤过程中起重要作用。进一步分析临床病人弥散性大 B 细胞瘤（DLBCL）样本发现，高表达 cMyc 的 DLBCLs 中，SIRT3 发挥着抑癌因子的功能，而 K335 位乙酰化的 SDHA 发挥着促进肿瘤的作用。这一发现揭示了 cMyc 驱动的肿瘤发生过程中 SDHA 乙酰化修饰发挥的重要病理学作用。SDHA 被认为是抑癌蛋白，它的失活突变体与多种肿瘤，例如副神经结瘤、乳腺癌、肾癌等，有一定程度的联系。这项研究表明，至少在弥散性大 B 细胞淋巴瘤中，SDHA 通过乙酰化失活而极大地促进了 cMyc 异常表达的肿瘤的进展。因此，靶向 SDHA 的乙酰化将可能为此类肿瘤的临床治疗提供潜在的策略和手段。
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