“要阻止发病，还要阻断传播！”

《Nature Index》刊文《Inhalable vaccine in trials（研发中的吸入式疫苗）》3月10日，科学领域权威期刊《Nature Index》（中文：《自然指数》）刊发了康希诺生物自主研发的吸入用新冠疫苗报道，获得全球关注。《自然指数》聚焦全球领先的科研技术成果，而吸入式疫苗登陆该杂志，意味着世界对中国最高水平科研成果的关注与认可。本期《自然指数》封面作为新冠疫苗研发领军企业，自新冠疫情暴发以来，康希诺生物以维护全球公共卫生安全为己任，第一时间投入疫苗研发，为全球多国提供优质、可及的疫苗产品，为推动全球经济的复苏贡献了宝贵的力量，为构筑全球疫苗防线作出积极贡献。报道中介绍，2021年，康希诺生物完成了Ad5型腺病毒载体新冠疫苗克威莎®（肌注剂型）的III期临床试验，在全球共招募4.5万名志愿者。该疫苗以其“单针快速起效”的优势获得墨西哥、巴基斯坦、匈牙利、智利、厄瓜多尔、阿根廷、马来西亚和吉尔吉斯斯坦等国的认可。文章重点介绍了康希诺生物的吸入式新冠疫苗，即克威莎®吸入剂型的作用原理及研发进展。01康希诺生物研发团队：致力于为公众提供一种可替代的疫苗接种方式报道称，一种基于腺病毒的可吸入疫苗可能为新冠疫苗接种带来一种新的选择。克威莎®吸入剂型可诱导针对病原体进入的黏膜表面的局部免疫反应，而肌注疫苗不会专门产生针对病原体的感染区域的免疫应答。这种特异性也意味着，与肌注疫苗相比，克威莎®吸入剂型只需要更低的剂量。目前，该吸入式疫苗II期临床试验已取得重要进展。“我们已经投入了很多精力来开发一种可吸入疫苗，给公众提供一个可靠的、可替代的疫苗接种途径一直是我们优先考虑的事项之一。”康希诺生物联合创始人、首席科学官、执行董事朱涛在采访时表示。吸入式疫苗开发的团队核心成员还包括康希诺生物研发中心疫苗三室副总监司伟雪和助理科学家赵晓龙。吸入式疫苗开发的团队领导者：康希诺生物首席科学官朱涛（中）、研发中心疫苗三室副总监司伟雪（右）、助理科学家赵晓龙（左）02将阻断病毒侵染的第一战场布局在呼吸系统目前已上市的新冠疫苗全部是肌肉注射剂型，没有对自然感染途径的模拟。而鼻喷、吸入、口服等通过呼吸道和黏膜给药的方式，则巧妙地模拟了病毒自然感染途径。其实黏膜疫苗并不少见，已有一系列黏膜疫苗已经有良好的使用效果与应用经验，如针对霍乱、流感、伤寒、脊灰、腹泻等疾病的疫苗。朱涛博士表示，这种吸入式疫苗模仿了新冠病毒通过呼吸道进入人体的方式。当疫苗被雾化成微小颗粒时，它可以被吸入呼吸道和肺部，以触发免疫记忆，并在呼吸道黏膜中启动免疫反应。与肌注剂型相比，克威莎®吸入剂型所使用的疫苗是相同的，只是接种方式和剂量不同。在研发疫苗时，康希诺生物采用人5型腺病毒（一种无害的普通感冒病毒）作为遗传信息的载体。这个载体剔除了腺病毒中与复制相关的基因，通过基因工程技术，将新冠病毒刺突蛋白（S 蛋白）的基因植入进去。S蛋白是保护性抗原基因，重新组装的腺病毒进入人体后，人体细胞会复制产生S蛋白，能够模拟新冠病毒的自然感染，诱导人体产生相应抗体，从而达到人体免疫的目的。康希诺生物此前曾利用腺病毒载体技术平台成功开发过重组埃博拉疫苗。03吸入式疫苗研发的难点和挑战克威莎®吸入剂型的接种剂量仅为肌肉注射剂量的1/5，设计开发出适合疫苗小剂量给药的雾化设备是康希诺生物研发阶段面临的最大挑战。研发团队对比了多种不同作用原理和品牌的雾化器，最终筛选出了对疫苗活性、结构影响最小、以肺部沉降定量给药2-5μm颗粒高比率分布的震动网筛式雾化器，从而高效适配于疫苗药液。为应对新冠大规模、快速、可机动灵活雾化接种的需求，研发团队经过200多天的不断尝试和摸索，设计出了可以搭载震动网筛式雾化器的自动加液系统，从而实现一次加液连续雾化给药14次，搭配低吸附雾气承载装置可完美解决疫苗大规模快速雾化接种问题。这一技术难题的突破，使吸入式疫苗有望成为全新一代的创新疫苗产品，为阻断疫情的传播带来希望。朱涛博士在接受采访时表示，克威莎®吸入剂型的接种剂量仅为肌肉注射剂量的1/5，从而大幅提升了相同产能的免疫能力。此外，克威莎®在2℃至8℃的冰箱设施中储存和运输即可，这对储存设施和医疗资源不足的国家更为有利。谈到克威莎®的生产工艺，朱涛博士表示，挑战在于比较不同的细胞培养方法，最终，研发团队发现灌流培养是最合适的。灌流培养可通过更少的人工操作实现更高的自动化，同时确保生产质量、稳定性和灵活的产能。04采用吸入式疫苗「序贯加强」更安全、免疫原性更好康希诺生物还在积极探索克威莎®吸入剂型作为新冠疫苗「异源序贯」加强的可能性。此前，《柳叶刀》杂志预印版平台SSRN在线发表克威莎®吸入剂型「异源序贯」2剂灭活疫苗的临床试验结果[2]。研究发现，采用吸入加强后，安全性较好，其不良反应发生率低于以灭活疫苗同源加强；数据表明，相较于灭活疫苗同源加强，以吸入剂型做「异源加强」后，中和抗体水平显著高于灭活疫苗同源加强，并可显著诱导Th1型的细胞免疫反应。克威莎®吸入剂型通过模仿病毒的自然感染来训练机体的免疫记忆功能，不仅可激发体液及细胞免疫，还可高效诱导黏膜免疫以达到三重全面保护。研究表明，以克威莎®吸入剂型为灭活疫苗做加强可激发强烈的黏膜免疫反应。康希诺生物吸入用腺病毒载体新冠疫苗克威莎®具有安全有效、无痛、便捷、可及性更高等独特优势，为应对新冠疫情提供了创新解决方案。康希诺生物首席科学官朱涛博士（左）正如朱涛博士所说，“要阻止发病，还要阻断传播，这是今后疫苗研究的方向。中国吸入式新冠疫苗技术路线全球领先，让中国人率先接种上这样新的免疫机制的疫苗，从呼吸道建立保护屏障，可以说给大家戴上了一个「隐形的口罩」，从而真正实现阻断病毒的传播，为人类早日终结疫情带来希望。”参考出处：   [1]https://www.nature.com/articles/d42473-022-00043-y   [2]https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=4000565  
（责任编辑：dawenwu）